武汉大学医学院刘胡丹教授团队在白血病靶向治疗领域的重要成果丨CellPress对话科学家

2020年2月10日，武汉大学医学研究院刘胡丹教授课题组在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell发表了题为“Direct Phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase Promote T-cell Leukemogenesis”的研究成果，报道了癌蛋白MYC的新型磷酸化修饰促进急性T淋巴细胞白血病 (T-ALL) 发生发展的分子机制以及干预MYC治疗T-ALL的潜在新策略。

（长按识别下图中的二维码阅读论文）

T-ALL是一类恶性程度极高的血液肿瘤，目前临床治疗方案以大剂量的化疗为主。虽然儿科患者治愈率较高，但是高强度化疗导致的毒副作用常常伴随终生，而且患儿后期复发率较高。成年患者则因无法耐受高强度的化疗导致预后较差，因而迫切需要高效低毒的靶向治疗方案。癌蛋白MYC是驱动T-ALL发生发展的关键因子，可作为治疗T-ALL的潜在新靶点。然而，由于MYC蛋白结构松散，缺乏适于小分子结合的功能域，导致直接靶向难以成行，目前只能寻求间接靶向的策略。

通过前期的蛋白质组学筛选，刘胡丹课题组发现蛋白激酶Aurora B (AURKB)能够直接结合MYC，并磷酸化其67位丝氨酸残基 (S67)。进一步机制研究表明，S67磷酸化阻碍了MYC与GSK3β相互作用，从而抑制MYC 58位苏氨酸 (T58) 磷酸化及E3泛素连接酶FBXW7的识别，显著增强了MYC蛋白的稳定性；同时，MYC直接激活AURKB的基因转录，形成正反馈环路放大MYC的致癌功能。通过T-ALL转基因斑马鱼模型，研究人员进一步证实AURKB-MYC正反馈调控轴对T-ALL发生发展至关重要。随后通过筛选美国FDA小分子化合物文库，研究人员发现T-ALL临床一线治疗药物长春新碱协同AURKB抑制剂AZD1152，发挥显著的抗白血病功效。尤为重要的是，该联合用药仅选择性致死FBXW7野生型的T-ALL，而对带有FBXW7失活突变的T-ALL疗效甚微，提示FBXW7基因突变可作为该联合用药治疗T-ALL的潜在生物标志物。值得一提的是，传统理论认为MYC 62位丝氨酸 (S62) 磷酸化水平升高与MYC蛋白稳定性增强呈正相关，但同时S62磷酸化也会协助MYC与GSK3β结合，介导T58磷酸化以及MYC泛素化降解。本项研究工作提出了MYC S67磷酸化拮抗GSK3β结合从而增强MYC蛋白稳定性的新机制，并证实其在T-ALL发生发展过程中的重要功能。

刘胡丹教授为该论文的通讯作者，武汉大学医学研究院博士研究生江珏、王敬超和华中科技大学附属武汉市中心医院岳明博士为共同第一作者。该研究工作受到国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

Cell Press细胞出版社特别邀请论文通讯作者刘胡丹教授代表团队进行了专访，请她为大家进一步详细解读。

作者专访

Cell Press：除毒副作用低以外，相比传统的治疗方式，干预MYC治疗还有哪些优势？

刘胡丹教授：T细胞白血病的复发风险较高。鉴于MYC在白血病细胞生长存活及维持白血病干细胞活性等方面发挥重要作用，我们的研究提示干预MYC同时联合化疗的策略可能会通过抑制白血病干细胞的活性，从而降低复发的风险。

Cell Press：这一新发现预计将何时有望应用于临床治疗中？

刘胡丹教授： 目前已有多种AURKB的抑制剂进入临床试验用于肿瘤治疗。我们的研究结果为AURKB抑制剂联合长春新碱治疗T-ALL的临床试验提供了理论依据。

Cell Press：文章中有提到关于S62的磷酸化既对MYC蛋白稳定性有正相关，又对其泛素化降解起到一定作用，那么这次找到的S67是否也会具有类似的功效？如果有，是否会影响对疾病的治疗？

刘胡丹教授： MYC S67磷酸化修饰完全不同于S62磷酸化修饰。S62磷酸化是GSK3β识别MYC并磷酸化T58的前提条件，而S67磷酸化则阻碍了MYC与GSK3β相互结合及MYC T58磷酸化，使得MYC无法被E3泛素连接酶FBXW7识别，从而增强MYC的蛋白稳定性。

Cell Press：MYC基因不光参与到白血病中，在其他类型的癌症，如结肠癌、乳腺癌中也有作用，该发现对相关疾病的治疗能带来什么启示？

刘胡丹教授： 我们的初步实验结果显示，肺癌和结肠癌细胞中也存在MYC S67磷酸化修饰，提示S67磷酸化可能参与这些肿瘤的发生发展。

Cell Press：基于目前的结果，您认为是否存在需要进一步探讨的地方？接下来您打算进行什么样的相关研究？

刘胡丹教授： 我们将进一步研究MYC S67磷酸化在各类肿瘤中广谱性，是否在其他类型的肿瘤细胞中促进MYC稳定性，是否受到AURKB激酶的调控等。后期考虑以肺癌或结肠癌为体系继续关注这一磷酸化修饰的生物学意义。

论文通讯作者介绍

关于 刘胡丹 教授

武汉大学医学研究院，教授、博士生导师。湖北省“楚天学者”特聘教授。中国生理学会血液生理专业委员会委员、国际实验血液学协会(ISEH)会员、美国癌症学会(AACR)会员。

美国新泽西州立大学 (Rutgers, the State University of New Jersey) 细胞生物学博士，美国宾夕法尼亚大学 (University of Pennsylvania) 医学院博士后。独立承担来自于国家自然科学基金、教育部基金的项目资助。

研究方向：血液肿瘤分子病理机制研究

长期从事T细胞白血病的病理机制以及抗白血病药物的药理机制研究，鉴定出一系列潜在的药物治疗靶点以及相关分子标志物，为深入了解白血病的发病机制、探寻靶向治疗的新策略提供了重要线索和理论依据。以通讯作者身份在Cancer Cell、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Haematologica等知名学术期刊发表科研论文10余篇。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

论文标题：

Direct Phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase Promote T-cell Leukemogenesis

论文网址：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30040-4

DOI:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.01.001

推荐阅读

点击“阅读原文”，查看论文原文